新發現增加了藥物阻抗性精神分裂症的希望

新發現增加了藥物阻抗性精神分裂症的希望

作者：Megan Brooks  
出處：WebMD醫學新聞

　　科學家發現了阻抗精神病藥物的分子機轉，這個發現將有助於研發新藥，治療那些對這些藥物無反應的精神分裂症患者。
　　
　　紐約西奈山醫學院精神與神經科助理教授Javier Gonzalez-Maeso博士發現，長期服用非典型抗精神病藥物會選擇性提升組蛋白去乙醯酶2(HDAC2)這項酵素在老鼠和人類前額皮質的表現。
　　
　　這個表觀改變是依賴血清素5-hydroxytryptamine 2A (5-HT2A)往上調節，導致代謝型谷氨酸第2型受體(mGlu2)表現降低，因而限制了非典型抗精神病藥物的治療效果，通常導致精神症狀復發。
　　
　　根據研究者表示，阻斷HDAC抑制劑的這一系列反應可改善抗精神病藥物的治療反應。
　　
　　研究者寫道，這些資料顯示HDAC2可作為擴大精神分裂症治療的新標靶，特別的是，我們的發現鼓勵了發展和檢測HDAC2-選擇性抑制劑對精神分裂症的治療。
　　
　　這篇研究線上發表於8月5日Nature Neuroscience期刊。
　　
　　伊利諾大學精神科David P. Gavin醫師評論這篇研究時表示，這項研究結果相當令人興奮。抗精神病藥物阻抗性是治療精神分裂症患者的一大問題，特別是患病多年者。確實，逆轉會導致長期治療阻抗性的組蛋白修飾的能力，將是治療精神分裂症的大突破。
　　
　　Gonzalez-Maeso醫師表示，在之前的研究中，研究團隊發現，長期使用抗精神病藥物引起腦部的生化改變，會限制這些藥物的治療效果；我們希望確認此生化改變的分析機轉，並且加以探究使其成為新藥物的新標靶，促進抗精神病藥物的治療效果。
　　
　　這些科學家發現，以抗精神病藥物長期治療的老鼠腦部，HDAC2往上調節；以抗精神病藥物治療的精神分裂症病患死後，前額皮質組織剖驗時，發現HDAC2也是往上調節，但是在未治療的精神分裂症患者中，則未發現有往上調節。
　　
　　因為我們發現未治療的精神分裂症患者並未有變化，這些結果認為，HDAC2表現失調代表著抗精神病藥物的後果，而非人類腦部驗屍後的精神分裂症生化標記。
　　
　　他們也發現，使用組蛋白去乙醯化抑制劑suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)治療，會抑制整個HDACs，防止抗精神病藥物clozapine對mGlu2表現的不利影響，它在老鼠模式中也改善了非典型抗精神病藥物的治療效果。
　　
　　Gonzalez-Maeso醫師表示，他的團隊現在正發展特定抑制HDAC2的成分，作為抗精神病藥物的輔助治療。
　　
　　Gavin醫師指出，HDAC抑制劑如valproic acid，當作為抗精神病藥物的輔助治療時，並未顯示會導致精神分裂症核心症狀的大幅改善(不過，在侵犯性方面有改善的記載)。
　　
　　他表示，對這缺乏臨床效果有許多可能的解釋，包括疾病本身的異質性，valproic acid作為HDAC抑制劑缺乏專一性，或者是組蛋白乙醯化的短暫性質。不管這些可能性最後是否會導致改善精神分裂症治療，這篇報告的資料在治療阻抗性精神分裂症方面，提出可能的機轉與治療，確實相當令人興奮。